三余亭

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zoom RSS 腎臓を片方取っても大丈夫か、他。

<<   作成日時 : 2006/11/14 20:56   >>

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【最後に追記あり 2009年2月12日】

万波医師を応援する患者団体ができたとか。透析を受けている患者さんの一部は移植が受けられるなら、癌の腎臓でも良いと考えているのでしょう。透析を受けている患者が助かるのならいいではないかという意見もあるでしょう。腎臓は一つあればよいのだから、病気で摘出した腎臓を移植に使えば助かる人が増えるから良いではないか、という意見もあるでしょう。

しかし、このような視点では腎臓移植を待っている患者さんの利益ばかりが強調されているのが問題です。腎臓を提供する側、腎臓が悪いので手術しましょうと診断される側に不利益が無いようにしなくてはなりません。このような腎臓を提供する側の視点を無視した意見は大変不愉快です。

万波医師の行った医療の最大の問題は、腎臓を摘出した患者にきちんとした医療を提供したかどうかよくわからないということです。腎臓移植を受ける側のみの利益となるように行動してはいなかったかどうか。そうなのかもしれませんし、そうではないのかもしれません。ここが詳しくわからないと、なんとも判断できないわけです。彼が腎臓を摘出した患者にきちんとした医療を行ったかどうか、以下の話を聞くと、疑問がもたれても仕方ありません。朝日新聞からです(強調は三余亭)。

病気腎移植、悔いる医師 「万波氏、絶対の存在」

(略)
鹿児島徳洲会病院(鹿児島市)で00年9月、万波医師が腎動脈瘤(りゅう)を患った女性(70)から腎臓を摘出する手術に、助手として立ち会った外科医(43)は、手際よくメスを握る万波医師を見て違和感を感じた。

 腎臓につながる腎動脈にできた瘤は直径1センチ弱。臓器を取り出さずに瘤を切除すれば足りる、と感じたが、万波医師は術前から腎臓を移植用に使う趣旨の話をし、手術室には臓器の保存液が用意されていた。「初めから『移植ありき』の構えだった」。患者の手術同意書を見たが、「移植」という言葉は一切なかったという。
(略)


脳死移植の場合は、脳死になった患者さんの医療に移植医が関わることはありません。救急現場で発生することが大部分ですが、脳死になる前に何とかしようと救急医が全力を尽くすということが保障されているわけです。臓器移植ネットワークを介してどの患者さんに移植すべきか決められるため、救急医と移植医の間の癒着も生じません。

このように臓器移植ネットワークを介することは、臓器を提供する患者さんが最善の医療を受けられることを保障するシステムです。しかし、このようなシステムを介しない今回の万波医師とその個人的な関係での臓器のやり取りは、臓器を提供する患者さんが不利益を生じる可能性があるわけで、大変問題だと思います。このことはいくら強調しても良いのではないかと思います。

マスコミは病気の腎臓を移植したことや同意書が無いことばかり取り上げますが、本当に被害にあっているかもしれないのは腎臓を摘出しなくてはならないとされた人たちです。

さて、今回はとても長くなるのですが、「腎臓は一つあればよいから病気で腎臓を一つ摘出してそれを移植に使えばよいではないか」「助かる人が増えるではないか」という意見に、腎臓を一つ取ることによる不利益を考えたうえで反対したいと思います。ただ、そのようなことが許される場合があるとは思いますので、それについても少し触れます。次に、腎細胞癌の腎臓を移植するのは医学常識とはかけ離れておりますが、実際は移植しても大丈夫かもしれません。それをどうやって証明したらよいか、考えてみることにします。そして、それが可能かどうか、考えてみたいと思います。最後に、万波医師にできればこうして欲しかったということを書きたいと思います。

1. 腎臓は一つあればよいから病気で腎臓を取るなら一つ取って移植に使えばよい、という意見に反対する。


腎細胞癌という腎臓にできる癌があります。この癌で大きさが4cm以下の場合には腎臓を丸ごと取らずに癌の部分を摘出するだけの手術が行われており、その治療成績は腎臓を丸ごと取った場合と遜色の無いものになるようです。腎臓での再発は数%であり、しかも、腎臓機能も正常に近く保たれる可能性が高いわけで、このような手術が受けられるなら受けたほうが良いわけです。

というのも、Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study (Lancet Oncology 2006;7:735-740)のInterpretationを引用しますが(Radical nephrectomyとは根治的腎摘出術で、腎臓全部+その他を取る手術です。)、
Because the baseline kidney function of patients with renal cortical tumours is lower than previously thought, accurate assessment of kidney function is essential before surgery. Radical nephrectomy is a significant risk factor for the development of chronic kidney disease and might no longer be regarded as the gold standard treatment for small, renal cortical tumours.
強調したように、根治的腎摘出術は慢性腎疾患となる有意な危険因子で、今後は腎皮質の小さな腫瘍に対して標準的治療とはみなされないかもしれない、ということです。小さな腫瘍の場合は腎臓を丸ごと一つ取ってしまうのは標準治療ではなくなるかもしれないのです。
また、PDQ日本語版でも
選別された患者では部分切除術で根治可能であることが、ますます多くの証拠により示唆されている。ただし、病理医による腎実質切除断端の凍結切片、および全標本の検査がなされるべきである。
と書かれています。

というわけで、腎臓癌患者で小さな手術が可能であれば、その患者さんの腎機能を守るためにも小さな手術を行った方が良いわけです。但し、癌が残っている可能性が無いか病理医による診断が必要ですが。

そんなこといっても腎臓は片方取っても大丈夫だから、移植待ちの患者さんを減らすために役に立つからいいだろう、それぐらい協力しろ、という意見もあるでしょう。

本当に腎臓は片方取っても大丈夫なのでしょうか。というわけで、片方の腎臓を移植に提供した方の経過を調べた論文を探してみました。他にもあるのかもしれませんが、私が見つけたのは、全文がfreeで読めるRisks and complications in 160 living kidney donors who underwent nephroureterectomy (Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 2648.2654)という論文。AbstractではResultのところに
In the post-operative follow-up period of 0.5-62 months (mean: 38 months), renal function remained stable in all donors.
平均38ヶ月の経過観察で腎機能はすべてのドナーで安定していた、と書かれていますが、本文を読みますと、ResultのRenal functionのところに
Renal function was normal in all patients prior to the operation (mean serum creatinine: 0.88 mg/dl). Post-operatively, serum creatinine peaked at 1.45 mg/dl in the first week and then fell to 1.2 mg/dl. This value remained stable within the observation period. Renal function with one kidney returned to 73% of the initial values with two kidneys. Nevertheless, serum creatinine was >1.2 mg/dl (maximum: 1.8 mg/dl) in 30% of the patients, but has not deteriorated further in recent years.
serum creatinineというのは血清クレアチニン値のことでこれが高いと腎機能が悪くなっているわけです。強調したように血清クレアチニン値が1.2mg/dl以上になった方が30%居たが、それ以上悪くなっては居ないということです。ところで、血清クレアチニン値が1.2mg/dl以上だと腎機能はどれくらい悪いのでしょうか。

こちらのサイトでは簡便な計算により、GFR(糸球体濾過値)が算出できます。血清クレアチニン1.2mg/dlで、年齢は紹介した論文の患者さんの中央値である51歳、慎重170cmで体重60Kgとしますと、だいたい60-70ml/minです。こちらでいう腎予備能力の低下に相当するくらいでしょうか。クレアチニン値がそれよりも大きければ、より腎機能は低下しているわけです。計算したようなGFRであるならば、日常生活を送っているなら困りはしないのですが、GFRが60ml/min以下ではCTでヨード造影剤を使用する場合に問題にするところもあるようです。年齢を重ねるごとに腎機能が悪くなる影響も出てくる可能性があるわけです。

というわけで、腎臓は片方とっても日常生活で問題になることはまず無いでしょうが、潜在的には腎機能は低下し、それによる健康上のリスクを抱え込むことになるわけです。腎臓を片方取っても大丈夫だ、ということの意味は、このように日常生活では問題ないというだけで、病気になったときの検査や治療に差し支えないということではありません。

こういうことを考えますと、腎臓の手術を受けなくてはいけない患者さんに赤の他人が腎臓片方取っても大丈夫だから取ってしまえというわけにはいかない問題である、と私は思います。

しかし、藤田保健衛生大学病院でのように腎血管性高血圧でも再発するのがいやだと腎臓戻すことが拒否されたなら、腎臓を摘出しても良いと思いますその患者さんの気持ちの問題であって、受け入れられないということであるなら、仕方の無いことだと思います。(数%でも再発の危険があるなら腎細胞癌の腎臓は戻さないでとってくれという患者さんの気持ちはよくわかります。)

その場合、藤田保健衛生大学病院のように公的ネットワークを利用し、倫理委員会で了承されていれば、その腎臓を移植に用いることは問題の無いことだと思います。というか、積極的に勧めるべきで、その意味では万波医師の言う第3の道でしょう。

2.腎細胞癌の腎臓を移植する危険を評価するにはどうしたらよいか。


癌の腎臓を移植することは、腎血管性高血圧の腎臓を移植することとは違って、移植された患者さんの体内で癌細胞が増える可能性があるということが問題です。腎血管性高血圧の場合は、血管の狭窄をとれば症状は改善しますので、問題はそんなに大きくないと思うのですが、腎細胞癌の場合は他臓器に転移した場合の予後が悪いので、万が一そのようなことが起これば命に関わるわけです。

さて、腎癌を取って腎臓を戻す手術をnephrone sparing surgery(NSS)とかpartial nephrectomyとか言うようですが、このNSSをされた腎臓から癌が出る可能性は数%とのことです。単純に考えるなら、NSSをされた腎臓を移植された場合、数%の確率で癌細胞も移植されているわけです。しかし、動物実験では癌細胞を動物で殖やそうとしても生着率は必ずしも良くは無いですから、NSSの腎臓を移植されたとしてもその全部で癌が出てくるとは普通は無いだろう、危険は数%よりももっと低いのではないかという考え方もありえるでしょう。しかし、腎臓移植を受けた患者さんは免疫抑制剤を使用しなくてはならず、そうすると、SCIDマウスに近い状態で癌細胞が移植されてしまうわけで、数%とまではいかないが、無視できるほどは低くはならないのではないだろうかという考えもありうるでしょう。このような議論に決着をつけるには、ヒトで研究しないといけないわけです。しかし、そのような研究は無いわけですから、現時点では、この危険については判断はできないということになります。

視点を変えまして、腎細胞癌の腎臓を移植するとして腎細胞癌がどのくらいの確率で発生するなら、癌の腎臓を移植することを受け入れられるのか、ということを考えてみたいと思います。

人工透析を続けているだけで腎細胞癌の確率は高くなります。こちらにあるように一般人の数十倍程度とのこと。簡単のために長期透析患者は一般人の100倍の割合で腎細胞癌にかかると考えますと、長期透析では10万人に300人程度、1000人に3人は(おそらく年間?)腎細胞癌を発症する危険があると推測できます(かなり多めに見積もっています)。ということは、腎細胞癌の腎臓を移植してもこの程度の腎細胞癌の発症率は、透析を続けても発祥する率と同じ程度なので生活の質が改善する腎細胞癌の腎臓を移植するほうが良いということになります。また、生活の質が改善するなら腎細胞癌の確率がわずかにあがっても良いという方も居るかもしれません。

長期透析での腎細胞癌の発症率が0.3%とします。そして、腎細胞癌の腎臓を移植した場合の腎細胞癌の発症率が1%までは良いことにしましょう(問題があるかもしれませんが、思考実験ですので御容赦を)。自然経過でもある程度は腎細胞癌となるわけですから、癌の腎臓を移植しても、自然経過とあまり変わらない発生率なら良い、医療として受け入れられると、とりあえず考えてみるわけです。

腎細胞癌の腎臓を移植する臨床試験を行うとしたら、どうなるでしょうか?考えてみました。手術の第3相試験は困難なので、第2相試験ということになるでしょう(臨床試験の種類については、こちらのパワーポイントのスライドで)。

知りたい問題は腎細胞癌の腎臓移植の安全性です。安全に治療できる割合がある一定以上であれば有望な治療と判断することに、とりあえず、しましょう。

必要な人数を計算してみたいと思います。こちらのPhase II Clinical Trial Design (SIMON)を使って、腎細胞癌の腎臓を移植して腎細胞癌になるかどうかみる試験で必要な人数を計算してみることにしました。入力が必要な項目は、Probability of accepting poor response(反応が悪くても試験結果は有望な治療と出る確率、αに相当。)、Probability of rejecting good drug(良い薬でも試験結果は有望ではないと出て使えない薬と判断する確率、βに相当。)、Unacceptable response probability(有望とは判断したくない、薬に対する反応の割合。例えば100人中20人しか効かない薬は有望と判断したくないなら、20/100=0.2)、Acceptable response probability(有望と判断したい薬に対する反応の割合。例えば、100人中40人に効いた薬は有望と判断したいなら40/100=0.4)の4つ。

腎細胞癌の腎臓を移植して腎細胞癌がある割合以上は出なければ有望と判断することにしましょう(本当は生着率のほうが問題なんだろうとは思いますが、安全性に非常に感心がある事態なので、今回はこれで。本当はもっと長期の経過を見なくてはいけないので以下の議論での発生率の数字の見積もりに問題はあります。議論のための計算です。)。自然経過で長期透析例に腎細胞癌が出現するのは、上に述べたように年間1%にします。5年みるとしてある集団の5%に癌が出ると、概算しましょうか(本当は1年毎に癌になった分が集団から居なくなるけれども無視しましょう。)。有望とは判断できない腎細胞癌の発生率は5年で15%にしてみます。probability of accepting poor responseは0.05、probability of rejecting good drugには0.10、Unacceptable response probabilityは0.85(=1-0.15(腎細胞癌の発症率として受け入れられない15%))、Acceptable response probabilityは0.95(=1-0.05(自然経過での腎細胞癌の発症率))にして計算してみますと、第一段階で30例、そこで4例以上に腎細胞癌が発症すれば(腎細胞癌が発症しないのは26例未満であれば)、その時点で有望な治療ではないとして却下、それを乗り越えれば第二段階で83例登録して結果を調べるということになりました。うまくいけば合計113例です。まずい治療であれば30人の患者さんを調べるだけでわかります。

検討対象となる治療法が妥当かどうかという医学的議論に加えて、上のような議論を行いプロトコールを作るのが臨床試験です。これで問題が無ければ、腎細胞癌の腎臓を移植することは科学的な関門を一つクリアできるわけです。

しかし、患者さんの御協力を頂かなくてはいけませんから、腎細胞癌の腎臓を移植されても良い、腎細胞癌になる可能性がこれより高いかもしれないことを承知して、それでも透析から開放されたい、という方がこの人数分必要なわけです。この人数が集まるかどうか。私は命をかけてまで移植を受けたい、という事情が想像がつきませんので、集まらないような気がします。あくまで、気がするだけですが。

人数が集まりそうに無ければ、この試験を実施することはできず、腎細胞癌の腎臓を移植することは安全かどうか、ということはヒトでは知りえないことになります。どのくらいの患者さんの御協力を見込めるか、ということは臨床試験の実施可能性を決める上で重要なことです。

今回は仮想の数字でしたが、統計家と泌尿器科医との議論でプロトコールができたとして、結果が判明するのに必要な人数を登録するのが無理ということであれば、安全に重きをおいて動物実験などの傍証を検討するしかないでしょう。そうすると、担癌患者の臓器移植は癌を移植する可能性が否定できないということで、普通の医療として行うべきではないという結論になると思います。

3.できればこうして欲しかった


緊急避難的にちょっと標準からはずれた治療をすることを否定しません。従来の治療がうまくいかないので、ちょっと変わった方法を行うということはあると思います。それがうまくいった場合、それを少し続けてみることも否定しません。その点では、癌を除く病気の腎臓を移植したことを、事情を知らないで非難はできないかと思っています。(癌の腎臓を移植することは非難したいと思います。)
でも、そのような常識はずれな治療に有効性が主張されるようにあるのなら、皆が納得できる事情がある患者に限定し、比較的少数で行ったうちに学会発表していれば良かったのではないか、とも思います。いろいろな意見がでたでしょうが、癌以外の疾患で患者が腎臓を戻すことを希望しない場合は移植しても良いと、現在の状況では主張しにくいことも、成立していたかもしれません。
臓器売買が起きたのもイメージを悪くして先入観を持たれ、そこでこの報道ですから、現在は疾患腎の移植を主張しにくくなってしまいました。

【追記 2009年2月12日】
生体腎移植のドナーの方の健康状態を調べた論文が出ました。
http://cuttlefish.at.webry.info/200902/article_3.html
に書きました。
検査で健康な方は、GFRが一般集団よりも低いらしいですが、その他は問題がなかったようです。

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三余亭
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